逆合成技巧怎么学?老手教你3个实用秘诀

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今天专门唠唠逆合成这玩意儿咋学,说实话以前看人家大佬咔咔设计路线,跟玩拼图似的,感觉自己画反应式就跟鬼画符一样。前几天又在实验室坐了一下午,看着反应瓶发呆,死活想不出那个关键中间体该怎么来,气得我差点把笔撅了。实在受不了了,干脆泡了杯浓茶,翻出积灰的笔记本开始硬磕,摸索了几个笨办法,别说,还真摸出点门道。

第一步:抓个真药来“开膛破肚”

我寻思光看理论公式没用,得找点实在玩意儿练手。干脆扒拉出以前做过的一个降压药分子结构,就那种大家常见的便宜药。盯着它看,真跟看迷宫一样。我一开始傻乎乎地从头画到尾,画得脑浆子疼,完全没进展。后来逼着自己反过来想:这玩意儿一步可能是 药分子上有块显眼的“疤”(就是个酯键),我琢磨着,合成时一步八成是“贴膏药”粘上去的——也就是酯化反应呗!那酯化之前,酸和醇这两块料长啥样?我就试着把药分子当饺子,沿着那个“疤”(酯键)咔嚓一剪子,俩碎片就出来了!虽然跟实际合成路线不一定完全对得上,但这种“倒着切”的笨法子,真让我第一次感觉摸到了点边儿。

逆合成技巧怎么学?老手教你3个实用秘诀

第二步:给分子零件“上户口”

拆是拆了,可看着满屏的碳氢氧氮,还是头皮发麻。我发现一个贼大的问题:人家分子里那些小零件(官能团),我压根儿记不住它们都能干就跟修车不认识工具似的。干脆,停下拆解,花俩小时专门给这些“铁疙瘩”登记造册

  • 羟基 (-OH):这玩意儿活跃,要么乖乖做成醚、酯,要么就让它去“跳崖”(氧化)。
  • 羰基 (C=O):最烦这货,变脸高手!能缩合(醛酮烷基化啥的),能“挨揍”(亲核加成),还能“自残”(羟醛缩合),得重点伺候。
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  • 氨基 (-NH2):老实人,最爱去“相亲”(酰胺化),或者“接盘”(季铵盐)。

用我自己的话编了本“混混打架秘籍”(反应类型对照表),贴墙上了。下次再看分子,管它是啥复杂结构,先扫一遍它身上带了啥“家伙事儿”(官能团),再去“秘籍”里查它能跟谁干架。省得每次都得翻书,脑壳疼。

第三步:倒着拆,正着拼,“搭积木”找感觉

有了“零件户口本”,我又重新抓起那个倒霉的降压药分子。这回不硬拆了,改玩“搭积木”。就想象自己是个黑心小作坊老板,手头只有“便宜货”(基本原料)。我从药分子的最终形态倒着走:

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  1. 最显眼的“疤”(酯键)咔嚓剪开,假设前一步是一个羧酸跟一个带羟基的分子“贴了膏药”(酯化)。
  2. 再看剪出来的羧酸那一半,这货是打哪来的?瞄见它旁边连着个甲基,一查“秘籍”,草酸二乙酯缩合反应好像能搞出这种结构,赶紧记下来。
  3. 另一半分子,呦呵,藏着个腈基(-CN)!这玩意儿在一步酯化时不能搞破坏?赶紧翻“秘籍”,发现这货在高分子里还算安分。再接着拆这半截:腈基好像能靠卤代烃和氰化钾怼出来?算条路……

就这么一步步往后倒推,像剥洋葱似的,剥到后来出现个结构贼眼熟的小分子——苯乙酸!这玩意儿白菜价,化工市场论斤卖!成了!虽然这路线可能糙了点,也可能不是实际生产用的,但靠自己瞎琢磨,把药分子一路拆回大路货原料,这感觉就跟便秘三天突然通畅了一样,爽得想拍桌子!

仨血泪教训

逆合成技巧怎么学?老手教你3个实用秘诀

  • 别空想!逮个实际存在的药或已知分子练“倒着切”;
  • “混混打架秘籍”要备按功能给零件(官能团)分类记牢,熟记它们的“干架套路”(反应);
  • “搭积木”大法从终点倒着推,每次只拆掉一小块拼图,碰到眼熟结构就跟捡到宝似的赶紧溯源,直到拆回便宜大碗的原料。

逆合成技巧怎么学?老手教你3个实用秘诀

现在半夜睡不着,还爬起来摸手机画俩分子拆着玩,这瘾算是落下了。对,拆的时候千万管住手!别学我那次乱来,把不该切的键给剁了,折腾半天发现是条死路,气得我差点把枕头啃了。逆合成嘛还是得慢慢盘,急不得。